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陳偉教授研究組Cell Research發文揭示生物力激活新冠病毒刺突蛋白促進病毒入侵的分子機制,提出抗體中和病毒的新策略

來源 : 基礎醫學系    發布時間 : 2021-09-10    瀏覽次數 : 148

新冠病毒(SARS-CoV-2)利用其刺突(spike)蛋白識別宿主細胞受體(ACE2),引起spike中的S1S2結構域分離,觸發S2結構域的構象改變,最終導致病毒與宿主細胞膜融合從而完成病毒入侵。但是,目前結構生物學研究發現新冠病毒spike結合ACE2受體時僅RBD結構域存在較大構象改變,其它部分只發生了細微的變化,并不足以觸發緊密結合的S1S2結構域分離。因此,新冠病毒spike結合宿主受體如何觸發其S1S2結構域的分離,進而激發S2膜融合蛋白機器,是冠狀病毒入侵領域懸而未解的重要問題之一。

20210831日,國際權威專業期刊《Cell Research》在線發表了題為“Mechanical activation of spike fosters SARS-CoV-2 viral infection”研究論文1,研究者通過生物力學理論計算,得到新冠病毒入侵過程中,病毒邊緣單個spike/ACE2分子對受到10~30皮牛(1皮牛=10-12牛頓)級別大小的生物拉力;結合分子動力學模擬、單分子力譜技術及假病毒感染實驗首次證明了生物力可以增強spike/ACE2相互作用并加速S1S2結構域的分離,從而有利于病毒入侵宿主細胞。

1. 新冠刺突蛋白力學激活卡通圖。SARS-CoV-2 RBD(門環)與ACE2(手)相互作用,生物力(小孩的手處于拉伸狀態中)調控RBDACE2蛋白相互作用,且促使刺突蛋白發生構象變化(門栓即將破裂)。一旦門栓破裂(刺突蛋白構象變化完成),門外的猛獸(病毒RNA)就會進入(新冠病毒與宿主細胞融合,病毒RNA遺傳物質進入宿主細胞)。

該論文揭示了生物拉力在新冠病毒顆粒通過spike/ACE2相互作用入侵宿主過程中的重要作用。病毒入侵過程中所產生的生物拉力能量主要源自于spike/ACE2互作所釋放的一部分自由能。該能量進一步轉換成為細胞-病毒系統的彈性勢能。其主要包括兩部分: 1、細胞膜內存儲一部分彎曲能,主要由相對柔軟的細胞膜適應較硬病毒顆粒的形貌,包裹在其表面所儲存;2、為保證病毒與細胞膜的緊密貼附,細胞-病毒接觸面邊緣的spike/ACE2分子鍵中存在著生物拉力,從而存儲部分拉伸彈性勢能。單分子力譜實驗進一步證明新冠spike/ACE2相互作用在皮牛量級拉力作用下顯著增強。分子動力學模擬顯示,拉力將導致新冠病毒spike中與ACE2結合的結構域RBD發生轉動,增強了spike/ACE2鍵的結合,延緩了它們的解離,從而增強病毒顆粒附著于表達ACE2細胞表面。而且,這種力學增強spike/ACE2互作效果在新冠spike上比非典病毒spike上更加顯著,為新冠病毒比非典病毒更強的傳染力提供了全新的分子機制解釋。

更有意思的是,生物拉力還能成千倍地加速S1S2結構域的分離(圖2)。研究者還意外地發現了傳染性較強新冠病毒突變株刺突上D614G的突變(該突變為阿爾法、貝塔、德爾塔、伽馬及拉姆達毒株共有的突變)能夠進一步3倍增強spikeACE2受力結合,并35倍加速S1S2結構域分離速率。該發現為解釋D614G相關的高致病性毒株高傳染性提供了全新的分子機制。

2. 新冠病毒spike蛋白生物力激活的模型圖及生物力加速導致新冠刺突蛋白S1S2結構域分離的分子動力學模擬。

此外,該研究還鑒定了一種來自COVID-19康復患者的、具有較好中和能力的、同時結合S1S2結構域的非RBD阻斷的單克隆抗體,該抗體可以105倍抑制S1S2結構域受力快速解離(圖3)。基于上述研究發現,研究人員提出了一種全新的基于鎖定刺突蛋白S1S2結構域來中和冠狀病毒的抗體篩選及設計策略,潛在性為目前新發的高致病性新冠突變毒株提供全新的有效阻斷策略。

3. 通過鎖定S1S2結構域的分離來中和新冠病毒的模型圖

本研究是醫工信交叉合作的又一個成功案例,是生物力學與力學生物學、單分子生物物理的一重要突破,也是陳偉和婁繼忠課題組2020Cell Research合作發現新冠包裝機制2后又一個病毒領域的重要發現。該研究工作的共同第一作者包括加拿大pc博士后胡煒、合作單位的張勇博士、加拿大pc機械工程學院博士研究生費攀宇(醫工交叉)、加拿大pc/附屬杭州市第一人民醫院博士后張同同以及加拿大pc博士后姚丹梅。加拿大pc/附屬第二醫院陳偉教授、合作單位的婁繼忠研究員、上海大學應用數學和力學研究所李振海教授和紐約大學王俊教授為共同通訊作者。阿里巴巴公益基金會、阿里云、浙大云和百度云為本研究提供了大量寶貴的高性能計算資源。該工作還得到了西湖大學周強教授、謝琦教授和山東大學王培會教授的重要支持,也得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、加拿大pc教育基金會新型冠狀病毒肺炎應急科研專項(拼多多支持)等項目的大力支持。

實驗室簡介

陳偉教授實驗室長期致力于研究物理因素動態調控蛋白質的分子機制,重點聚焦膜蛋白的配體識別和跨膜信號轉導,并針對重大疾病開展創新藥物研發。

實驗室長期歡迎有志于交叉學科研究的學子(本科、碩士、博士、博士后等)加入!理、工、農、醫各個背景均可。

實驗室主頁:

參考文獻:

Wei Hu, et al., Mechanical activation of spike fosters SARS-CoV-2 viral infection, Cell Research, 2021

Hui Chen, et al., Liquid–liquid phase separation by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein and RNA, Cell Research, 2020

 

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