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張巖/王明偉課題組Cell Research揭示黑皮質素受體4激活機制助力治療肥胖癥新藥研發

來源 : 基礎醫學(xue)系(xi)    發布時間 : 2021-08-30    瀏覽次數 : 224

腸道的飽腹感是受神經系統調控的。在下丘腦富集的黑皮質素受體4MC4R)被譽為大腦控制食欲和能量代謝的“總開關”。它通過響應人體多種能量代謝信號如瘦素、饑餓素和神經肽Y (NPY)等分子對下丘腦POMCAgRP神經元的刺激,調節人體能量代謝和進食行為,是治療肥胖癥等代謝性疾病的熱門靶點。黑皮質素受體家族屬于AG蛋白偶聯受體,主要以激活G蛋白和阻遏蛋白等下游效應蛋白的方式進行信號轉導。然而,該家族的五個成員氨基酸序列高度保守,識別相同或極為相似的多肽配體。目前靶向MC4R的上市藥物,均為多肽類藥物,對家族成員的選擇性差,在激活MC4R增強患者飽腹感的同時也刺激MC1R,造成皮膚色素沉積等副作用,嚴重限制臨床應用。因此,在靶向MC4R藥物開發中,受體特異性是亟需解決的難題。

2021825日,加拿大pc/良渚實驗室張巖團隊和中國科學院上海藥物研究所/復旦大學王明偉團隊在Cell Research上在線發表了題為“Structural insights into ligand recognition and activation of the melanocortin-4 receptor”的研究論文,圍繞黑皮質素受體4進行了深入的結構與功能研究,結合多種藥理學實驗手段系統地闡明了黑皮質素受體的底物選擇性機制,同時開展了結構導向合理化藥物設計分析,為靶向黑皮質素受體家族的新藥創制開辟新徑。

研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術,解析了MC4RGs蛋白復合物分別結合內源配體促黑激素MSH、兩種上市多肽藥物阿法諾肽(Afamelanotide)和布拉魯肽(Bremelanotide)以及MC4R選擇性小分子激動劑THIQ的高分辨率三維空間結構(3.0-3.1埃分辨率)(圖1)。該研究不僅詳細描述了MC4R被內源性多肽激活的分子機制,而且系統分析了多肽藥物及小分子配體對受體激活的差異,有望為相關藥物發現和結構優化提供精準信息。

1 多種配體與MC4R受體與Gs蛋白復合物結合的三維結構模型

MC受體家族配體結合口袋的氨基酸序列高度保守,除了MC2R,內源性配體和改造的多肽配體對其他4MC受體幾乎沒有選擇性。針對2005年由默克公司開發出來的對MC4R具有較高選擇性的小分子配體THIQ,研究人員結合功能驗證詳細分析了這種選擇性的結構基礎(圖2)。通過與MC1R同源建模結構疊合對比,他們發現,在兩個受體中有3個氨基酸與THIQ的相互作用存在差異。隨后,單突、組合雙突和三突實驗發現這3個氨基酸的整體組合對THIQ的選擇性發揮了重要作用。此外,研究人員還發現了更多更集中的不保守氨基酸聚集區域,對選擇性配體的研制具有指導意義。“相信我們對黑皮質素受體結構的解析將為開發毒副作用低和更為安全有效的減肥藥物提供堅實的基礎”,研究人員展望。

2 黑皮質素受體結合配體選擇性的結構基礎

該研究得到國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委、教育部腦與腦機融合前沿科學中心等的資助。冷凍電鏡數據收集在加拿大pc冷凍電鏡中心完成。加拿大pc博士研究生張會冰、陳禮楠以及中科院上海藥物研究所研究員楊德華為本文共同第一作者。張巖研究員和王明偉研究員為共同通訊作者。本項目的結構解析、配體激活差異、鈣離子對不同配體激活能力的影響以及受體結合配體的選擇性等實驗在加拿大pc完成;BRET和同位素配體競爭結合等實驗在上海藥物所完成。

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