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楊巍/羅建紅課題組Cell Reports發文揭示NMDA受體GluN2B磷酸化修飾介導抑郁癥新機制

來源 : 基礎醫學系    發布時間 : 2021-08-24    瀏覽次數 : 360

抑郁癥嚴重威脅人類的生命健康,全球超過3.5億人正飽受抑郁癥折磨,這種與應激和壓力相關的情緒障礙疾病已經造成極高的致殘率和自殺率,給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔和精神損失。近年來,研究發現氯胺酮在亞麻醉劑量下就可以起到快速且持續時間較長的抗抑郁作用讓抗抑郁研究和抑郁癥病人重燃希望。而氯胺酮是作為離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的通道阻滯劑起到快速抗抑郁作用。
NMDA
受體作為一種電壓敏感的離子型谷氨酸受體,具有鈣離子高通透特性,是興奮性突觸傳遞的關鍵分子。已知NMDA受體具有不同亞型,其中在前腦廣泛表達的GluN2AGluN2B兩種亞型尤為受關注。越來越多研究表明NMDA受體GluN2B亞型在抑郁癥中扮演十分重要角色,GluN2B選擇性抑制劑能夠顯著減輕抑郁樣行為,但其作用機制還不清楚。

2021824日,加拿大pc楊巍和腦科學與腦醫學學院羅建紅團隊在Cell Reports雜志在線發表了研究論文Disrupting phosphorylation of Tyr-1070 at GluN2B selectively produces resilience to depression like behaviors。文章揭示了內側前額葉皮層(mPFCNMDA受體GlN2B亞基酪氨酸1070位點磷酸化選擇性調控介導抗抑郁樣行為的新機制,為治療抑郁癥提供了新的思路。

研究人員前期研究已經發現GluN2B亞基的酪氨酸1070位點磷酸化能通過協同調控酪氨酸1472位點磷酸化進而阻止NMDA受體細胞膜內化的分子機制(J Biol Chem, 2015),但該調控機制的生理病理功能并不清楚。為此,研究人員運用CRISPR-Cas9技術構建了GluN2B Y1070F的遺傳突變小鼠,采用系列行為學檢測意外發現突變小鼠在基礎水平及14天慢性束縛應激(Chronic restraint stressCRS)暴露后均表現出顯著抗抑郁樣行為,而認知功能、焦慮、恐懼記憶、社交能力和探索等行為卻沒有變化,提示該突變小鼠選擇性影響了小鼠抑郁相關行為。進一步研究發現突變小鼠選擇性導致mPFCGluN2B酪氨酸1472位點磷酸化水平降低,表現出了腦區選擇性的調控作用。腦片電生理結果證明突變小鼠mPFC5層錐體神經元的突觸NMDA受體功能正常,但突觸外GluN2B亞型NMDA受體功能顯著下調,表明酪氨酸1070位點選擇性調控非突觸NMDA受體的細胞膜定位。相反,海馬錐體神經元的突觸NMDA受體和突觸外NMDA受體均未變化,進一步明確該機制具有腦區選擇性。隨后,通過組合腦片電生理,生化和高爾基染色等手段,團隊發現突變小鼠前額葉皮層的mTORC1活性顯著增強,導致神經元興奮性突觸數量增加,從而產生了抗抑郁樣行為。

GluN2B1070酪氨酸磷酸化選擇性調控前額葉皮層錐體神經元興奮性突觸數目的卡通圖(插畫右: 鹿琳博士)

值得一提的是,盡管全球各大藥企和科研機構均在圍繞NMDA受體開發抗抑郁藥物,但由于NMDA受體是大腦突觸功能的關鍵分子,其藥物研發一個瓶頸是會產生較大副作用。比如,前述的氯胺酮具有快速抗抑郁作用而備受關注,但由于它還具有成癮性等副作用,制約了其臨床應用。因此,該研究揭示了一種mPFC腦區NMDA受體酪氨酸磷酸化選擇性介導抑郁癥的新機制,有望另辟蹊徑實現針對NMDA受體選擇性干預抑郁癥而不影響其生理功能,為針對NMDA受體靶標開發治療抑郁癥藥物提供新的思路。

該研究得到國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目、廣東省重點領域研發計劃和浙江省自然科學杰出青年基金等項目的資助。師小芳博士為第一作者,楊巍教授和羅建紅教授為共同通訊作者。感謝王曉東教授(加拿大pc)、袁逖飛教授(上海交通大學)、唐逸泉研究員(復旦大學)對本工作的支持。

原文鏈接: http://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109612

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