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夏宏光課題組Protein & Cell 發文發現二甲雙胍治療“老年癡呆癥”的新機制

來源 : 基礎醫學系    發布時間 : 2021-07-27    瀏覽次數 : 590

阿爾茲海默癥(AD),俗稱老年癡呆,是一種嚴重的神經退行性疾病,患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的癥狀,并伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失,極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。目前,全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。預計到2050年,這個數字將增加至1.52億。當前,全球每年用于治療、護理AD病人的費用已經達到1萬億美元,而這一數字將在2030年達到目前的兩倍。

1998年以來,先后有100多種嘗試治療此病癥的藥物進入臨床實驗,但只有7 種藥物先后獲批上市。而令人更加遺憾的是,近年來,世界各大制藥公司開發的藥物均遭到了不同程度的失敗。Biogen剛剛獲批的藥物Aduhelm也飽受質疑,使得人類對攻克AD蒙上了一層陰影。

近日,美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的Ana Maria Cuervo教授與同事發現,激活分子伴侶介導自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA),可以在小鼠體內逆轉阿爾茲海默癥的關鍵癥狀,相關結果以題為“Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome”的研究論文,于2021422日在線發表在Cell期刊上。Ana Maria Cuervo教授的研究提示,激活CMA的藥物可能為治療AD等神經退行性疾病帶來希望。但是到目前為止,臨床上還沒有激活CMA的藥物。

CMA是一種選擇性自噬,可以溫和地降解各種可溶性蛋白。隨著人們年齡的增長,CMA的效率越來越低,這就增加了有害蛋白聚集成損害細胞的不溶性團塊的風險。事實上,AD和所有其他神經退行性疾病的共同特征就是在患者的大腦中存在大量有毒的蛋白聚集體。

2021721日,加拿大pc/良渚實驗室夏宏光團隊在Protein & Cell 期刊在線發表題為“Metformin activates chaperone-mediated autophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer disease mouse model”的研究論文。該研究通過高通量藥物篩選鑒定,二甲雙胍是一種新型的CMA誘導劑;首次揭示二甲雙胍通過TAK1-IKKα/β-Hsc70信號通路誘導CMA的機制;同時,該研究還發現Aβ的前體APP蛋白是新的CMA底物;他們進一步證明,用二甲雙胍喂養模式小鼠或者在模式小鼠海馬區高表達Hsc70蛋白,可以激活CMA并顯著延緩模式小鼠AD病癥的進展。該研究提供了一種可馬上用于臨床的治療AD的新藥物二甲雙胍,并揭示了二甲雙胍通過誘導CMA治療AD的新機制。

夏宏光團隊長期致力于“選擇性自噬調控人類疾病”的研究。20201112日,他們在Nature communications期刊在線發表題為“Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer's disease mouse model”的研究論文,揭示小分子化合物UMI-77可以通過誘導線粒體自噬緩解AD病癥。這兩項創新性工作從不同角度證明,選擇性降解有毒的蛋白聚集體或破損的線粒體,是治療AD等神經退行性疾病的潛在有效策略。

1: 二甲雙胍誘導CMA活性并促進底物APP蛋白降解

加拿大pc/良渚實驗室博士后徐曉燕,岑旭峰,博士生孫婭琴及中國科學院上海有機化學研究所副研究員單冰為該論文的共同第一作者。加拿大pc/良渚實驗室夏宏光研究員為主要通訊作者,哈佛大學Ayaz Najafov博士為共同通訊作者。

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