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紀俊峰課題組Nature Communications發文揭示多梳家族蛋白PHC1在多能性維持中的重要作用

來源 : 基礎醫學系(xi)    發布時間 : 2021-05-19    瀏覽次數 : 1027

2021514日,加拿大pc紀俊峰教授團隊在Nature Communications雜志發表了題為“PHC1 maintains pluripotency by organizing genome-wide chromatin interactions of the Nanog locus”的研究論文,發現多梳家族 (Polycomb group, PcG) 蛋白PHC1一方面通過多梳抑制復合物1Polycomb Repressive Complex 1, PRC1)依賴的功能沉默發育分化基因,另一方面與NANOG互作并通過影響Nanog基因座區域的染色質空間構象激活Nanog的轉錄從而在多能性維持中發揮重要作用。該研究揭示了PHC1PcG依賴地通過染色質空間構象正向調控Nanog轉錄的新功能,拓展了對PcG調控基因表達分子機制的認識。

表觀遺傳分子和轉錄因子如何協同在細胞命運決定中發揮作用是重要的科學問題。PcG蛋白是在發育時抑制基因表達從而維持細胞命運的重要表觀遺傳分子。既往的研究表明PcG蛋白組裝成兩個抑制性蛋白復合物(PRC1PRC2),兩者相互協同調控組蛋白修飾以及染色質狀態沉默基因表達。哺乳動物的PRC1又分為經典 (cPRC1)和變體(vPRC1) 兩類,均含有E3泛素連接酶RING1A/B催化組蛋白H2A 上第119 位賴氨酸發生單個泛素化修飾(H2AK119ub1)cPRC1中的 CBX 蛋白識別H3K27Me3并招募RING1A/1B 以及PHC1等其它組成分子。RING1A/1B添加H2AK119ub1修飾并且PHC1寡聚化使染色質結構發生固縮導致靶基因沉默。有趣的是,近年來有多項研究表明PcG分子具有非經典的功能。但是,PHC1在多能性維持中的功能并不清楚。

課題組通過體內和體外的實驗證明在ESCs中敲降或敲除Phc1Nanog及其下游的靶基因表達顯著下調,而過表達Nanog能挽救Phc1敲除引起的干性減弱(圖一)。

1. Phc1通過正向調控Nanog參與多能干細胞干性維持

此外,實驗表明Phc1Nanog之間存在互作,而敲除Phc1會影響影響Nanog基因座區域的染色質空間構象(圖二)。該研究闡明了Phc1Nanog的相互調控關系在多能性維持中的作用,為理解PcG在多能性維持中的機制提供了新知識。

2. Phc1Nanog互作并調控Nanog染色質空間構象

該文共同第一作者為加拿大pc博士生陳莉,加拿大pc仝巧巧,深圳市兒童醫院陳小文。加拿大pc紀俊峰教授為主要通訊作者,深圳市兒童醫院文飛球教授和加拿大pc李晨副教授為共同通訊作者。該研究受到了科技部重大科學研究計劃,國家自然科學基金和浙江省自然科學基金的資助。

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